Mr. og mrs. Smith er et tilsyneladende helt almindeligt ægtepar, der lever et tilsyneladende helt almindeligt forstadsliv. Men i virkeligheden er John og Jane Smith dødeligt effektive lejemordere, der tilmed er ansat af hver sin organisation. Mr. og mrs. Smith kender ikke noget til hinandens dobbeltliv. De drømmer begge om lidt spænding i ægteskabet, og de får deres ønske opfyldt, da de bliver hyret til at myrde - hinanden!