För första gången i Spider-Mans filmhistoria avslöjas vår favorithjältes identitet, vilket gör att hans roll som superhjälte påverkar hans privatliv och att hans nära och kära utsätts för stor fara. När han ber Doctor Strange om hjälp med att återställa sin hemlighet, sliter trollformeln upp ett hål i deras värld och släpper lös de farligaste skurkarna som slagits mot en Spider-Man i något universum. Nu ställs Peter Parker inför sin största utmaning hittills, som kommer att förändra inte bara hans egen utan även multiversums framtid.